O apocalipse pode acontecer por vários motivos, no jogo Apocalypse Run você ajudará o herói que estava no centro do apocalipse que surgiu como resultado do levante das máquinas. A inteligência artificial, cujo surgimento foi tão esperado e tão admirado por seu rápido desenvolvimento, decidiu que agora não precisa de gente. Além disso, eles são até prejudiciais, porque fazem tudo errado, muitas vezes se comportam de forma irracional, destroem o meio ambiente e matam sua própria espécie. Uma forte crença se formou na mente da máquina de que o homem é o principal mal do planeta e deve ser destruído. Assim começou a destruição sistemática da humanidade, e o herói de Apocalypse Run quer evitar isso e você o ajudará a lutar contra os robôs.