A cidade, na qual a segurança caiu total e completamente sobre os ombros do Homem-Aranha, de repente se tornou a mais perigosa para os habitantes da cidade em Homem-Aranha, Defenda a Cidade. Aeronaves desconhecidas desceram do céu e criaturas surgiram delas. Semelhante aos humanos, mas vestindo roupas amarelas protetoras, como se esta área fosse considerada infectada para eles. Pessoas assustadas se esconderam em suas casas e apartamentos, com medo de colocar a cabeça para fora, a polícia e o exército não tiveram tempo de se orientar e desenvolver um plano para repelir o ataque. O super-herói terá que lidar com hordas de criaturas desconhecidas, bem como com robôs voadores, por enquanto. Somente você em Spiderman Defend The City pode ajudar o herói a enfrentar os inimigos.